湖北省药品监督管理局

为加强化妆品生产监管，进一步指导和规范企业科学系统地开展工艺验证，根据《化妆品监督管理条例》、《化妆品生产经营监督管理办法》等有关规定，湖北省药品监督管理局组织制定了《湖北省化妆品生产工艺验证指南》，作为实施《化妆品生产质量管理规范》的指导性文件，现予以发布。

特此通告。

湖北省药品监督管理局

2024年9月18日

（公开属性：主动公开）

湖北省化妆品生产工艺验证指南

前言

本文件按照《化妆品监督管理条例》、《化妆品生产经营监督管理办法》、《牙膏监督管理办法》及《化妆品生产质量管理规范》、《化妆品生产质量管理规范检查要点及判定原则》的规定起草。

本文件由湖北省药品监督管理局药品审评检查中心（湖北省疫苗检查中心）起草，并由湖北省药品监督管理局发布并组织实施。

本文件主要起草人：吕思伊、许芳、周伟、胡远明、王宇帆、华渤文、孙洋洋、陈子璇。

一、范围

本文件规定了湖北省内化妆品生产企业工艺验证的流程、验证方案、验证报告等要素要求，给出了相关样表。

本文件适用于一般液态单元、膏霜乳液单元、粉单元、气雾剂及有机溶剂单元、蜡基单元、皂基单元化妆品及牙膏的工艺验证。其他单元化妆品生产企业参照执行。

二、术语

工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能持续稳定地运行并生产出符合预期用途产品的过程。

关键工艺参数：发生变化会影响产品关键质量属性的工艺参数。

收率：投入单位数量原料获得的实际生产的产品产量与理论计算的产品产量的比值。

物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。

偏差：是指任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。

偏差管理：是指对生产或检验过程中出现的,或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序,一般应包括偏差的报告、偏差的调查、偏差的处理。

三、基本要素

（一）一般要求

工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于受控状态。

（二）验证生命周期

第一阶段 工艺设计，基于开发和工艺放大过程中获得的知识，定义商业化生产工艺。

第二阶段 工艺确认，在该阶段，对工艺设计进行评估，以确认该工艺是否有能力进行可重现的商业化大生产。

第三阶段 持续工艺确认，在日常生产中持续保证工艺处于受控状态。

（三）工艺验证

1.第一阶段 工艺设计

1.1工艺设计阶段，应确定关键工艺参数范围，对关键工艺参数上（下）限进行充分研究（可以根据试验结果对后续批次的工艺参数进行调整）。工艺确认的关键工艺参数应在经过确定的范围内选定，不对关键工艺参数上（下）限进行挑战确认。工艺设计阶段的输出包括：

（1）生产工艺设计：工艺描述（包括每个操作单元的工艺输入、输出、收率、半成品质量控制和工艺参数（设定范围和关键控制点）），工艺配方、原材料及规格，批记录和来自实验室或中试生产规模的生产数据。

（2）分析方法（包括产品、半成品和原材料）。

（3）基于关键性和风险分析识别工艺参数。

（4）工艺研究数据报告。

（5）工艺控制策略：放行标准，半成品质量控制与使用期限，工艺参数设定范围和关键控制点，日常监控要求（包括半成品取样和检验)，半成品贮存和工艺步骤的时间限度，原材料/成分规格。

（6）按工艺要求评价生产车间环境、生产设备、周转容器状态和清洁（消毒）状态等，确保符合要求。

（7）工艺设计报告。

1.2.1关键工艺参数范围的设定应当有研究数据或相关的证据支持，工艺参数范围设定的依据举例如下：

（1）小试测试数据或试产结果；

（2）已有成熟配方的参数设定；

（3）过往研发工作经验总结；

（4）文献资料或研究数据；

（5）供应商提供的原料技术资料；

（6）其他工艺参数设定的依据。

1.2.2工艺设计阶段参数、考察指标的输出，举例如下：

（1）一般液态单元

（2）膏霜乳液单元

（3）粉单元

（4）蜡基单元

（5）牙膏单元

（6）气雾剂及有机溶剂单元

（注：本表仅供参考，企业可根据生产工艺、设备情况和质量标准自行设置工艺参数及考察指标。）

2.第二阶段 工艺确认

2.1工艺验证前应具备条件

（1）在实施产品工艺验证前，应研究并确定产品的关键质量属性、关键工艺参数以及合理的参数控制范围，包括产品的合理收率范围或物料平衡范围。

（2）用于工艺验证批次生产的关键物料应由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。

（3）厂房、设施和设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。

（4）生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。

2.2 方案设计

验证方案应当经过审核和批准，应当详述关键要素和可接受标准，变更已批准的验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。验证方案（详见附件一）应当至少包括以下内容：

（1）工艺验证概述、目的和范围；

（2）职责；

（3）验证依据；

（4）验证计划；

（5）产品和工艺描述；

（6）工艺验证先决条件确认；

（7）取样计划及评估标准；

（8）工艺验证执行；

（9）偏差和变更处理。

2.3 验证报告

验证活动结束后，应及时汇总分析获得的数据和结果，撰写验证报告。企业应在报告中对验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正预防措施，验证报告应当经过书面审核、批准。验证报告（详见附件二）至少包括以下内容：

（1）对任何意外的观察和方案中没有规定的额外数据进行评估。

（2）按照方案规定，总结所收集的数据，对数据进行分析，是否显示工艺符合方案建立的条件，是否被认为处于受控状态，详述明确结论。

（3）总结和讨论所有生产中的不符合项，例如偏差、异常检测结果或与工艺有效性有关的其他信息。

3.第三阶段 持续工艺确认

（1）在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。

（2）在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。

（3）持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。

（4）持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。

四、引用文件

[1] 《化妆品监督管理条例》（中华人民共和国国务院令 第727号）

[2] 《化妆品生产经营监督管理办法》（2021年8月2日国家市场监督管理总局令第46号公布）

[3] 国家药监局关于发布《化妆品生产质量管理规范》的公告（2022年第1号）

[4] 国家药监局关于发布《化妆品生产质量管理规范检查要点及判定原则》的公告（2022年第90号）

[5]《药品GMP指南-口服固体制剂与非无菌吸入制剂》国家药品监督管理局食品药品审核查验中心

[6]《药品生产质量管理规范》附录11确认与验证

[7]FDA工艺验证指南（2011版）

[8]EU GMP附录15确认与验证（2015版）

五、附件

1.《XXXX产品工艺验证方案》

2.《XXXX产品工艺验证报告》